Cell 基于柔性支架化学信息法设计多靶点药物分子的筛选
徐华强研究员的研究方向集中在核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、离子通道和植物激素受体等结构与功能领域,开展基于晶体结构的肿瘤与糖尿病的药物研发。
靶向多个靶点的药物往往更有效,例如氯氮平和阿立哌唑等抗精神病药物通过与多种
这一多靶点的治疗思路,给研究者提供了灵感,麦角酸乙二胺(Lysergic acid diethylamide, LAD)是许多5-羟色胺受体的有效激动剂,特别是
,该受体主要在皮质锥体神经元中表达,激活后可引起幻觉,该受体的抑制剂通常用于治疗精神病症状。
在调节应激、情绪和认知的大脑区域中高度表达,该受体的激动剂具有促进认知的作用。
相反,抗精神病药等拮抗剂在5-HT2A/2CR和多巴胺受体D2R呈向下结合姿态。为了确定潜在的柔性三环或四环支架,使用
* 第三环具有适合于与胺能受体中保守氨基酸进行片段连接,该支架还需具有构象灵活性。
个最佳的支架,然后通过计算对接和实验验证,对得到的小分子进行验证,最终筛选获得的
的拮抗剂化学,在各种临床前精神病和认知小鼠模型中显示出显著的疗效,该研究将指导未来的多药理学药物设计工作。
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